ผจญภัยไปกับจูแมนจี้ ซึ่งมันฟื้นคืนชีพอีกครั้งหลังจากเด็กหนุ่มคนหนึ่ง เผลอไปเจอเครื่องเล่นเกมตลับแล้วซ่อมมันให้กลับมาใช้งาน แต่เรื่องไม่คาดฝันก็เกิดขึ้น เมื่อเกมได้ดูดพวกเขาเข้าไปในเครื่องและต้องสวมบทตัวละครสุดฮา ออกตะลุย ด่านใหม่ๆที่เต็มไปด้วยความโหด ทั้งทะเลทราย ยุคน้ำแข็ง ป่าดงดิบที่เต็มไปด้วยสัตว์อันตราย ทีมนักแสดงชุดเก่าที่จะกลับมากันอย่างครบถ้วน ไม่ว่าจะเป็น ดเวนย์ เดอะ ร็อค จอห์นสัน, คาเรน กิลเลน, เควิน ฮาร์ท, นิค โจนาส และแจ็ค แบล็ค หรือกระทั่งทีมนักแสดงวัยรุ่นนอกเกมอย่าง Ser’Darius Blain, Madison Iseman, Morgan Turner และ Alex Wolff 

เดดพูล รวมทีมปกป้องเด็กอ้วนจาก เคเบิล คู่ปรับคนใหม่ของเดดพูลที่มาเพื่อฆ่าเด็กคนนี้โดยเฉพาะ เพราะเป็นภารกิจยิ่งใหญ่จึงจำเป็นต้องเกณฑ์คนร่วมทีมทั้งมนุษย์กลายพันธุ์อย่าง โดมิโน มิวแทนต์ที่เกิดจากโครงการเพาะพันธุ์มิวแทนต์ที่คาดว่าจะนำไปใช้ทางการทหาร พลังของเธอคือความโชคดี ซึ่งเธอมีพลังพิเศษที่ควบคุมโชคชะตาให้เข้าข้างเธอได้ และคนธรรมดาที่.. แค่อยากได้งานทำ !! และแน่นอนว่า วาเนสซ่า คนรักหนึ่งเดียวของเดดพูล, โดพินเดอร์ คนขับแท็กซี่ตัวประกอบจากภาคที่แล้ว มาร่วมทีมเกรียนและสร้างความฮาในภาคนี้อย่างเต็มตัว, ป้าอัล คุณป้าตาบอดรูมเมทของเดดพูล, เนกาโซนิก ทีนเอจ วอร์เฮ้ด มิวแทนต์สาวที่กลับมามาพร้อมความแสบที่ทวีคูณ พร้อมกับความมันจากคู่ปรับใหม่ของเดดพูลอย่าง เคเบิล ที่มาพร้อมอาวุธคู่กายและแขนเหล็กสุดโหด งานนี้บอกได้คำเดียวว่า "มันแน่นอน"